Hırsutizm (tüylenme) Nedir Tedavileri
Hiperandrojenemi ve hirstutizm tedavisinde oral kontraseptiflerin yeri
Prof Dr Yılmaz Şahin
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Hiperandrojeneminin klinik belirtileri, hirsutizm, anovulasyona bağlı infertilite ve menstruel düzensizlikler, akne ve saç dökülmesidir. Hiperandrojeneminin en sık nedeni polikistik over sendromudur (PKOS). Diğer nadir nedenler nonklasik adrenal hiperplazi, androjen salgılayan over ve adrenal tümörler ve androjenik etkili ilaç kullanımıdır. Hirsutizm nedeni olarak yaklaşık hastaların %80 kadarında PKOS, %15-20 kadarında idyopatik hirsutizm vardır. Nonklasik adrenal hiperplazi ve tümörlere bağlı hirsutizm nadirdir.
Hiperandrojenemide tedavi hastaların başvurdukları şikayete göre değişmektedir. Eğer hasta anovulasyona bağlı infertilite nedeniyle gelip gebelik istiyorsa ovulasyon indüksiyonu yapılır.
Hastanın öncelikli şikayeti oligomenore, amenore veya sık ve düzensiz adet görmesi ise ve gebelik isteği yoksa tedavi oral kontrasptifler veya siklik projestinlerle çekilme kanaması sağlamak şeklinde olmalıdır. Bazı hastalar tek başına metforminden de yarar görebilir1.
PKOS tedavisinde uzun süredir oral kontraseptifler kullanılmaktadır. PKOS kadınlar ve adolesanlar günlük yaşam kalitelerini etkileyen bir çok klinik semptomlar gösterirler. Hirsutizm, düzensiz adet görmeler, akne ve kilo alma sık görülen belirtilerdir.
Kombine oral kontraseptifler gebelik arzu etmeyen bu semptomları gösteren kadınlarda sık kullanılan ilaçlardır..
Oral kontraseptiflerin etki mekanizmaları
Hiperandrojenemi ve hirsutizmin en sık nedeni olan PKOS kadınlarda patofizyolojinin merkezinde artmış ovaryan androjen üretimi vardır. Overden salgılanan major androjen testosterondur. Overden androjen salgısı lüteinizan hormon (LH) ve insülin bağımlıdır.
Kombine oral kontraseptifler (KOK) birkaç yolla hiperandrojenizmi azaltırlar.
1. LH sekresyonunun inhibisyonu: KOK lerin ana etki mekanizması hipofizden gonadotropin sekresyonunu inhibe ederek follikülogenezisi inhibe etmesidir. KOK ler LH ve daha az olarak da FSH sekresyonunu azaltır, sonuçta testosteron ve diğer ovaryan androjenlerin overlerden sekresyonunu düşürür.
2. Serumda androjen bağlanmasını artırır: Sirkülasyonda testosteron SHBG ve albumine bağlıdır. Kadınlarda testosteronun sadece %1-1.5 kadarı serumda fizyolojik olarak aktif serbest formda bulunur. Androjenler ve insülin her ikisi de karaciğerde SHBG yapımını azaltır. Androjenler ve insülin hiperandrojenik kadınlarda arttığından bu kadınlar normalden daha düşük serum SHBG seviyelerine sahiptirler. OK ler içindeki östrojen hiperandrojenik kadınlarda 3-4 hafta içinde doza bağlı olarak karaciğerde SHBG yapımını artırır. Bu artış önemli androjenik etkisi olan (norgestrel gibi) projestin içeren OK lerde daha düşüktür. Serum SHBG seviyesi artarken serumda bağlı androjen seviyesi artar ve biyolojik aktif olan serbest testosteron konsantrasyonu azalır2. KOK ler aynı zamanda sirkülasyondaki albumin seviyesinde düşmeye yol açarak albumine sıkıca bağlı olan DHEAS seviyesinde de azalmaya neden olur3. LH inhibisyonu ve SHBG yapımında artış sonucu OK alan kadınlarda serum serbest testosteron yaklaşık %50 azalır.
3. Adrenal androjen konsantrasyonunda hafif azalma.
4. 5α reduktaz inhibisyonu: Testosteronun periferde etkili olan dihidrotestosterona dönüşümünü sağlayan 5α reduktazı inhibe edebilir. OK lerin bu etkisi zayıftır4,5.
5. Dihidrotestosteronun androjen reseptörlerine bağlanmasında hafif inhibisyon.
Oral kontraseptif preparatları
Günümüz oral kontraseptifleri oral olarak aktif sentetik östrojen ve projesteron içerirler. Bu ilaçların çoğu siklik olarak 21 gün alınır ve 7 gün ara verilir bu arada çekilme kanaması olur. Hiperandrojenemi ve hirsutizm tedavisi için KOK seçiminde ihtiva ettiği projesteron komponenti önemlidir. KOK seçiminde östrojen komponenti, projesteron komponenti ve bunların her birinin dozajlarına bakılır. Genellikle kullanım kolaylığı nedeniyle monofazik olanlar seçilirken, monfazik, bifazik veya trifazik olanların seçimi androjen üretimi üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir4. Günümüzdeki KOK lerin çoğu etinil östradiol (EÖ) içerir, projesteron tipi ve steroidlerin dozajı farklıdır.
EÖ dozu 15-50 μg arasında değişir. KOK lerde çok sayıda farklı projesteronlar mevcuttur. OK ler içindeki progestinlerin androjenik etkileri farklı farklıdır. Hirsutizm tedavisinde androjenik etkisi en az olan veya olmayan progestin içeren OK ler tercih edilir6.
Tablo1 Günümüzde kullanılan progesteronlar ve androjenik etkileri
|
|
[IMG]file:///C:/Users/pc/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gif[/IMG] |
Projesteron Androjenik etki
|
|
[IMG]file:///C:/Users/pc/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gif[/IMG] |
Levonorgestrel Yüksek
Norgestrel Yüksek
Norethindrone Orta
Norethindrone acetate Orta
Ethynodiol diacetate Düşük
Norgestimate Yok
Desogestrel Yok
[IMG]file:///C:/Users/pc/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.gif[/IMG]Drosperinone Antiandrojenik
Hirsutizm tedavisinde sık kullanılan siproteron asetattır. Siproteron asetat hem projestojenik ve hem de önemli belirgin antiandrojenik etkilere sahiptir. Tüm progesteronlar gibi LH yı inhibe ederek sonuçta ovaryan teka hücrelerden androjen üretimini azaltır, testosteronun hepatik klirensini artırır. Aynı zamanda androjen reseptörlerini tutarak antiandrojenik etki gösterir. Siproteron asetat 2 mg dozda etinil östradiol ile kombine olarak hirsutizm tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Antiandrojenik etkisi ön planda olmakla birlikte aynı zamanda kontrasepsiyon da sağlar. Diane 35 tablet olan preparatı tek başına veya spironolakton7, finasterid8 gibi antiandrojenlerle kombine edilerek de kullanıldığında hem sinerjistik etki ile iyileşme artar, hem de kontrasepsiyon sağlar ve spironolaktonun polimenore gibi yan etkilerini önler. Ancak Diane 35 genel olarak oral kontraseptif olarak değil de anti androjen ilaç olarak düşünülmelidir9.
Son yıllarda etinil östradiol ile kombine edilen en yeni bir projesteron formu olan drospirenon KOK lerde kullanıma girdi.
Drospirenon
Bir spironolakton derivesi olan drospirenon etinil östradiol ile birlikte gonadotropinleri supresse eder. KOK lerin içinde bulunan diğer projestinlerden farklı olarak drospirenon antimineralokortikoid ve antiandrojenik etkilere sahiptir. Yapı ve fonksiyon olarak spironolakton benzerliğinden dolayı antimineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Potasyumu artırabileceğinden böbrek, karaciğer ve adrenal hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır. Bu antimineralokortikoid etki ile daha az su retansiyonu ve diğer projestinlere göre daha az memelerde şişlik ve hassasiyete neden olur. Antiandrojenik etkisinden dolayı hirsutizm tedavisinde seçilen projesteron olabilir. 3 mg drospirenon 20-30 μg etinil östradiol ile birlikte ülkemizde birkaç preparatta (Yasmin ve Yaz) bulunur.
Drospirenonun yan etkileri ağırlık değişikliği, migren aktivitesinde artış, depresyon, bulantı ve ara kanamalarıdır.
Oral kontraseptifler ve insülin direnci
Drospirenon ve diğer progestinleri içeren OK lerle yapılan çalışmalarda OK lerin kan glukozu ve insülin sensitivitesini değiştirip değiştirmediği halen açık değildir. Çalışmaların sonuçları çelişkili olup yeni geniş çalışmalara gereksinim vardır10,11,12,13. Tam bilinmemekle birlikte OK başlanacak hastalarda açlık glukozu, aile hikayesi ve obezite gibi risk faktörleri de varsa oral glukoz yükleme testi yapılabilir
Hiperandrojenizm ve hirsutizmde oral kontraseptiflerin etkinliği
Oral kontraseptifler oligomenore, amenore ve diğer düzensiz vajinal kanamaların düzenlenmesinde etkilidir.
Etinil östradiol ile 2 mg siproteron asetat kombinasyonu olan preparat Diane 35 tablet bazı makalelerde oral kontraseptifler grubuna dahil edilmiştir. Aslında bu ilaç doğrudan oral kontraseptif amaçla kullanılmamalıdır. Klasik OK lere kıyasla tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlarını takip gerektirdiğinden dolayı antiandrojenik etkisi ön planda olarak kullanılmaktadır, ama aynı zamanda kontrasepsiyon da sağlar. Bu nedenle bu makalede bu kombinasyona geniş yer verilmedi.
Hirsutizm tedavisinde ise drospirenon içermeyip diğer progestinleri içeren OK lerle ilgili çalışmalar hem kısıtlı hem de daha eski yıllarda yapılmış çalışmalardır. Bu çalışmalarda OK lerin hirsutizm tedavisinde subjektif iyileşmeler sağladığı bildirilmiştir14,15,16,17.
Antiandrojenik etkisinden dolayı hiperandrojenemi ve hirsutizm tedavisinde oral kontraseptif kullanılacaksa drospirenon içeren oral kontraseptifleri tercih etmek daha uygun olabilir düşüncesiyle son yıllarda bu yönde çalışmalar yapılmaktadır10,13,18,19,20.
Drospirenon içeren oral kontraseptiflerin hiperandrojenemi ve hirsutizmdeki etkisini araştıran çalışmalarda 6-12 siklus tedavi sonrası hirsutizm skorunda önemli derecede azalma, testosteron seviyesinde düşme, SHBG seviyesinde artış görüldü13,18..Ayrıca drospirenon içeren OK lerle tedavinin 17α-hidroksiprogesteron derivesi içeren OK lere göre SHBG seviyesini daha fazla artırdığı bulundu13,21. Bu sonuç drospirenon içeren OK lerin 17α-hidroksiprogesteron derivesi içeren OK lere göre hirsutizm tedavisinde daha etkin olabileceğini göstermektedir.
Drospirenon içeren OK lerle yapılan bir çalışmada bu kombinasyonun hiperandrojeneminin bir klinik belirtisi olan akne tedavisinde de etkili olduğu bildirilmiştir22.
Medikal tedavilerle yeni terminal kılların gelişmesi azalır, yavaşlar veya durur. Çıkan kıllar da incelir, seyrekleşir. Mevcut kıl folliküllerinin yaşam sürelerini tamamlayıp dökülmesi ve yeni çıkacak ve büyüyecek kılların terminal kıl haline gelmesi zaman alacağından hormonal tedavinin etkinliği için en az 6-9 ay beklemek gereklidir. Hormonal tedaviye ek olarak kıl folliküllerinin elektrolizis veya lazer ile destrüksiyonu da yapılabilir.
Sonuç
Günümüzde hirsutizm tedavisinde tek başına oral kontraseptiflerin kullanımı yeterli görülmemektedir. Kombine oral kontraseptifler hirsutizm tedavisinde genellikle daha etkili antiandrojenler olan siproteron asetat, spironolakton, finasterid ve flutamidle kombine edilerek etkinliği artırmak, adetleri düzenlemek ve bazen de kontrasepsiyon sağlamak amacıyla kullanılmaktadır. Günümüzde hirsutizm tedavisinde drospirenon içeren OK lerle ilgili çalışmalar bu kombinasyonun belki bir potansiyel medikal tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir.
Kaynaklar
1. Kelestimur F, Unluhizarci K, Bayram F, Sahin Y, Tutus A. Metformin and polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2000; 52: 244-6.
2. Wiegratz I, Kutschera E, et al.. Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins. Contraception 2003; 67: 25–32.
3. Carlstrom K, Karlsson R, et al. 2002. Diurnal rhythm of and effects on oral contraceptives on serum dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) are related to alterations in serum albumin rather than to changes in adrenocortical steroid secretion. Scand J Clini Lab Invest, 62:361–8.
4. Vrbikova J, Cibula D. 2005. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 11:277–91.
5. Cassidenti DL, Paulson RJ, et al. 1991. Effects of sex steroids on skin 5 alpha-reductase activity in vitro. Obstetrics and Gynecology, 78:103–7.
6. Marthur R, Levin O, Aziz R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Therapeutics and Clinical
